2019年藥品管理法發(fā)布，2020年《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》發(fā)布，可視為對藥品管理法的補充且藥品管理法的相關(guān)法規(guī)即將進入執(zhí)行階段。
此次，這兩部法規(guī)的變化主要有以下方面的內(nèi)容：
1、藥品上市許可持有人的權(quán)利和責(zé)任進一步明確與細化。藥品全生命周期管理的過程管理所涉及的質(zhì)量管理體系、追溯體系等“底線”要求成為藥品上市許可持有人的門檻。允許藥品上市許可持有人變更，并且藥品上市許可持有人只能由一家企業(yè)擔(dān)當(dāng)等更是將藥品上市許可持有人的責(zé)任人“釘死”，方便監(jiān)管部門監(jiān)管。
2、藥品注冊的整個流程的變化，包括但不限于藥品分類的改變‘流程的加快、原輔包的審批流程的變更等，例如加快流程的有臨床必需且療效明確的新藥，以及非處方藥、兒童用藥。
3、取消GMP認證后，進入藥品生產(chǎn)的GMP動態(tài)管理，風(fēng)險管理體系將要全面引進藥品生產(chǎn)管理體系。令人遺憾的是《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》仍有個別執(zhí)行細節(jié)沒有公布，例如藥品注冊分類基本明確，但是相關(guān)藥品所配套的注冊分類及申報資料要求并沒有一并發(fā)布，短期內(nèi)還是要沿用過往的標(biāo)準(zhǔn)。（4月30日，國家藥監(jiān)局綜合司開始公開針對《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》以及《中藥注冊管理專門規(guī)定》等多個文件征求意見）《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的影響主要是藥品制造的上游企業(yè)原輔包的生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)，下游的藥品營銷公司以及藥品制造業(yè)。
01.原料藥
利好政策：仿制藥原料藥可以單獨申請。
政策風(fēng)險：已上市藥品關(guān)聯(lián)審評的原料藥一旦得以批準(zhǔn)，不得轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)。原料藥沒有生產(chǎn)批文。
業(yè)界應(yīng)對：新藥研發(fā)企業(yè)未必擁有符合GMP要求的原料藥生產(chǎn)基地，新藥研發(fā)企業(yè)將原料藥外包會是大概率事件。這意味著新藥研發(fā)企業(yè)需要評估新藥上市后的產(chǎn)能需求，這需要依托新藥在臨床上的劑量設(shè)計試驗結(jié)果才能評估。新藥研發(fā)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)能需求尋找合適的原料藥合作方。
鑒于新藥上市后的銷售業(yè)績的不確定性，新藥研發(fā)企業(yè)可能會需要尋找擁有公斤級到噸級各層級的生產(chǎn)企業(yè)。近年來原料藥的生產(chǎn)受制于環(huán)評、園區(qū)關(guān)閉等各種不可控的政策因素，為了規(guī)避供貨不足風(fēng)險，新藥研發(fā)企業(yè)可選擇多家生產(chǎn)企業(yè)簽訂聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，但這樣可能會面臨技術(shù)外流的風(fēng)險。
由此可見，對于新藥研發(fā)企業(yè)而言，原料藥的供應(yīng)有保障的且風(fēng)險較小是國內(nèi)原料制劑一體化。然而新藥研發(fā)企業(yè)通常體量較小，項目風(fēng)險較高，不可能成立原料藥的生產(chǎn)基地。政策倒逼下，要么新藥研發(fā)企業(yè)將項目技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式賣給國內(nèi)較成熟的原料制劑一體化的集團型企業(yè)，要么新藥研發(fā)企業(yè)與不同的原料藥生產(chǎn)企業(yè)共同成立公司且該公司作為上市許可持有人，新藥研發(fā)企業(yè)通過股份獲得相對應(yīng)的知識產(chǎn)權(quán)的報酬。
仿制藥原料藥可以單獨申請。鑒于原料藥一旦與制劑企業(yè)關(guān)聯(lián)獲批備案就不得轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)，原料藥年消耗量較大的仿制藥制劑企業(yè)會傾向于和生產(chǎn)產(chǎn)能能滿足大批量生產(chǎn)且價格實惠的規(guī)模型企業(yè)合作。大批量的原料藥會逐步被規(guī)模型企業(yè)所瓜分。大批量的原料藥對應(yīng)的制劑產(chǎn)品往往會是帶量采購的對象，利潤基本受限于競爭格局，雖然帶量采購的規(guī)則已經(jīng)變?yōu)槎嗉抑袠?biāo)，但是只要利潤足夠吸引企業(yè)參與競爭，價格戰(zhàn)依然還是會持續(xù)。
高附加值的具備技術(shù)壁壘但年需求規(guī)模較少的“小而美”原料藥會是國內(nèi)仿制藥企業(yè)想要攻克的目標(biāo)。通常這類國內(nèi)稀缺的原料都對合成反應(yīng)環(huán)境有特殊需求，諸如超低溫、加氫反應(yīng)、過反應(yīng)柱等，企業(yè)需要對現(xiàn)有的生產(chǎn)環(huán)境進行改造并需要對固定資產(chǎn)和技術(shù)進行投資，這個投入最低百萬級別最高可上千萬級別。GMP生產(chǎn)環(huán)境下完成工藝路線的打通往往需要1年半甚至更長。投入金額大、耗時長的情況下還要面臨投資期間會否有更新更好的產(chǎn)品上市、原料藥生產(chǎn)能否找到制劑廠家銷售客戶關(guān)聯(lián)等未知因素，這又反過來打擊了國內(nèi)原料藥企業(yè)開發(fā)此類高風(fēng)險的原料藥的積極性。
制劑廠家可能更傾向于尋找有備案成功記錄且無排他協(xié)議的原料藥廠家合作，即贏者恒贏。如果仿制藥原料廠家所選擇合作的制劑廠家因為其制劑因素不能獲批，原料藥廠家的CDE登記網(wǎng)站就沒有已上市的廠家關(guān)聯(lián)備案的成功記錄，就會落后于競爭對手。制劑企業(yè)為了通過率高，制劑申報期間非常有可能選擇進口原料藥。國產(chǎn)原料藥想要獲得訂單，需要質(zhì)量能與進口原料藥一致，還要成本比進口原料藥低。在上述的背景下，原料制劑一體化的企業(yè)通過先外購進口原料獲得制劑批文，然后再尋求原料藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓或自主研發(fā)原料藥是可控性較大且成功率較高的路徑。
在關(guān)聯(lián)審評制度下，已經(jīng)明確分工的原料藥廠家怎樣和制劑企業(yè)強強聯(lián)合才有望在與原料制劑一體化的企業(yè)競爭，實質(zhì)上是一個博弈的難題。
值得注意的是，競爭較少的原料藥產(chǎn)品，常常出現(xiàn)關(guān)鍵中間體被競爭對手所壟斷的境況，尋找關(guān)鍵中間體合成的客戶也是項目能否成功的關(guān)鍵風(fēng)險點。
鑒于上述分析，原料制劑一體化企業(yè)在仿制藥競爭中優(yōu)勢明顯。若未來幾年國家對于原料藥的環(huán)保、安全保障究竟何去何從有更明確的可執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥制劑企業(yè)往上游并購原料藥生產(chǎn)廠家甚至關(guān)鍵中間體廠家，或自建廠房應(yīng)對競爭格局是大趨勢。
02.輔料包材
政策風(fēng)險：關(guān)聯(lián)審評，藥品上市許可持有人必需要對輔料包材進行合規(guī)審查。明確原輔包關(guān)聯(lián)審評后，其供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)納入省藥監(jiān)局的監(jiān)督檢查范圍，必要時開展延伸檢查。
業(yè)界應(yīng)對：關(guān)聯(lián)審評啟動后，輔料和包材在整個藥品注冊、生產(chǎn)管理的地位得到提升，成為目前阻礙國內(nèi)企業(yè)啟動一致性評價的攔路虎。
特別對于特殊制劑，往往CDE指導(dǎo)文件都會要求和原研輔料成分和含量一致。特殊制劑所需要的輔料和包材，如果出現(xiàn)個別特殊的輔料采購不了，制劑企業(yè)就難以仿制。
輔料和包材出現(xiàn)難以采購的因素主要有：輔料和包材廠商只獨家供應(yīng)原研企業(yè)；輔料用量占比不高，輔料廠商拒絕遞交申報資料備案；輔料找不到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的供應(yīng)商。
藥品上市許可持有人不一定能承擔(dān)所有輔料和包材的審計工作，預(yù)計第三方的輔料和包材審計服務(wù)會興起。
國內(nèi)企業(yè)若想要擺脫進口輔料的依賴，可能需要依托行業(yè)協(xié)會調(diào)研確定一批國內(nèi)需求大但是被進口企業(yè)壟斷的輔料，引進進口輔料技術(shù)或集中科研機構(gòu)和國內(nèi)生產(chǎn)廠家自主研發(fā)關(guān)鍵輔料。器械組合的特殊制劑的包材具備較高的技術(shù)含量，并不是藥品生產(chǎn)企業(yè)所擅長的部分，短期內(nèi)器械組合的特殊制劑國內(nèi)技術(shù)突破仍然較難，例如哮喘用的吸入劑、預(yù)充針。
03.研發(fā)機構(gòu)
利好政策：藥品上市許可持有人、鼓勵創(chuàng)新、加快審評審批。
政策風(fēng)險：藥品上市許可持有人只能一家企業(yè)持有，藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，藥品上市放行需要藥品上市許可持有人負責(zé)，藥品委托營銷與委托生產(chǎn)不能為同一家公司。
業(yè)界應(yīng)對：制藥企業(yè)想要往前端產(chǎn)業(yè)發(fā)展，研發(fā)機構(gòu)大多數(shù)都往制藥行業(yè)即其后端產(chǎn)業(yè)發(fā)展。MAH之后，普通固體車間這類產(chǎn)能過剩的生產(chǎn)基地需要吸引研發(fā)機構(gòu)的項目MAH才能延續(xù)生命力。鑒于藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，對藥品生產(chǎn)基地進行管理輸出，藥品研發(fā)機構(gòu)未必能夠具備這樣的積累底蘊。年度報告、藥品可追溯系統(tǒng)等管理要求增加了藥品研發(fā)機構(gòu)的管理成本。
研發(fā)機構(gòu)的趨勢是拓展下游，自行建立藥品生產(chǎn)基地，打造自己的質(zhì)量體系；或與生產(chǎn)線匹配的制藥企業(yè)共同成立公司，以合作公司作為藥品上市許可持有人。
研發(fā)機構(gòu)只要掌握了可以產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)，通常募集資金的難度相對不大，只是固定資產(chǎn)投資如果是重復(fù)建設(shè)普通固體車間這類重資本，預(yù)計就算是產(chǎn)業(yè)投資者，吸引度也有限。研發(fā)機構(gòu)屬于輕資產(chǎn)，MAH制度下成為上市許可持有人并不一定具備賠償能力，目前國內(nèi)也沒有配套的保險機制。短期內(nèi)預(yù)計研發(fā)機構(gòu)批準(zhǔn)為藥品上市許可持有人難度會較大。
鑒于目前在研的項目國內(nèi)研發(fā)機構(gòu)都扎堆在同質(zhì)化嚴重的新藥，新冠期間除了要面臨募資難度較大，還面臨臨床試驗不能如期開展、研發(fā)周期延遲的風(fēng)險。新藥上市后也會面臨醫(yī)保談判等政策風(fēng)險。新藥研發(fā)機構(gòu)未必能夠堅持到藥品上市就會將項目轉(zhuǎn)讓。
仿制藥方面，仿制藥帶量采購的最終中標(biāo)價格下降幅度太大導(dǎo)致了整個業(yè)界對仿制藥的投資熱情下降。新冠背景下，仿制藥企業(yè)也不能啟動生物等效性研究，仿制藥短期內(nèi)的項目申報會進入低谷。長期來看，業(yè)界會青睞于具備原料、制劑、生物等效性研究都具備門檻的仿制藥，也就是說能夠打通仿制藥研發(fā)一條龍服務(wù)的CRO公司更具備競爭力。國內(nèi)目前有成功案例的CRO公司不多，通常都有海歸科學(xué)家的背景。
04.制劑生產(chǎn)企業(yè)
利好政策：藥品上市許可持有人、上市前GMP符合性檢查與注冊現(xiàn)場核查將進行有機銜接。
政策風(fēng)險：動態(tài)GMP管理、委托生產(chǎn)跨省管理標(biāo)準(zhǔn)不一。
藥品上市許可持有人制度下，藥品的生產(chǎn)廠證分離，明確了藥品質(zhì)量與風(fēng)險責(zé)任主體。
MAH制度其中一個制度優(yōu)勢是跨區(qū)域持證，這意味著全國各省級監(jiān)管的管理標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，而且執(zhí)行的力度也要統(tǒng)一。即使在MAH制度試點階段，也很少跨區(qū)域委托的案例。全國放開后，如何變更藥品上市許可持有人，跨區(qū)域委托生產(chǎn)應(yīng)該如何管理，上述事項都需要有實際案例實施后才能真正明白整個流程。
GMP取消以后，藥品監(jiān)督檢查工作主要包括許可檢查、常規(guī)檢查和有因檢查。日常的監(jiān)督檢查基于風(fēng)險確定檢查頻率。確立檢查后還引入告誡信制度作為監(jiān)管新措施。藥品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，發(fā)告誡信，還要依據(jù)風(fēng)險相應(yīng)采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進口等控制措施，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依法召回藥品。取消了單次的GMP管理改為動態(tài)GMP管理，這要求制劑生產(chǎn)企業(yè)在整個生產(chǎn)過程中都要時刻保持合規(guī)。
如上文所提到的，國內(nèi)的普通固體制劑的生產(chǎn)線已經(jīng)飽和，國內(nèi)中小企業(yè)中長期的目標(biāo)是如何接到藥品MAH的委托生產(chǎn)訂單，以維持生存。
05.藥品
生物制品和中藥的新分類注冊對應(yīng)的注冊申報資料目前仍等待正式稿發(fā)布。
生物制品作為目前最熱的方向，業(yè)界關(guān)注的點包括了，單抗類的生物類似藥的審評要求有無可能降低；治療性疫苗的注冊標(biāo)準(zhǔn)；一些新的治療方法如CART的注冊標(biāo)準(zhǔn)。
中藥方面，經(jīng)典古方的產(chǎn)品研究進度以及注冊申報的標(biāo)準(zhǔn)，中藥新藥的研究方法都是業(yè)界所關(guān)注的。特別是新冠疫情的中藥新適應(yīng)癥獲批，以及真實世界研究可以應(yīng)用于注冊，都是中藥企業(yè)發(fā)展的新機遇。
化學(xué)藥方面，OTC藥品究竟能否規(guī)避臨床，OTC藥品如何簡約申報，暫時沒有相關(guān)指導(dǎo)文件。哪些藥品可以豁免臨床有條件上市，哪些藥品是采用境外臨床數(shù)據(jù)上市等信息公開有限。新三類仿制藥究竟要不要做驗證性臨床研究？國內(nèi)獨有劑型規(guī)格的產(chǎn)品不啟動一致性評價是不是可以繼續(xù)再注冊個二十年享受獨家產(chǎn)品待遇？個別改良型新藥是不是可以和505（b）（2）掛鉤，立題依據(jù)的臨床優(yōu)效是不是可以適當(dāng)降低條件都是業(yè)界期望能看到但注冊法規(guī)沒有明確的。
06.小結(jié)
《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》為國內(nèi)藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)樹立了一個新的門檻高度，這意味著新的行業(yè)洗牌正式開始。隨著醫(yī)保支付成為最大支付方管理藥品采購，綜合新的注冊生產(chǎn)正常，企業(yè)誰擁有藥品“質(zhì)優(yōu)”（高質(zhì)量體系）且“價廉”（成本有競爭力的技術(shù)）誰就可以在競爭中獲勝。
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